le nuove terapie bersaglio in oncologia

l bersaglio del recettore del fattore dicrescita epiteliale (REGF) rappresentaoggi una realtà terapeutica per i pazienti affetti da tumore del colon-retto metasta-tico (CCR)l cetuximab (Erbitux) è la sola molecolaanti-REGF disponibile in commercioautorizzata a livello europeo (AMM) inassociazione ad irinotecan nel tratta-mento del CCR metastatico esprimenteil REGF, dopo insuccesso di una che-mioterapia a base di irinotecan”. in pazienti re-frattari alla sola chemioterapia con irino-tecan, una risposta in un paziente su 5quando l’irinotecan era reintrodotto inassociazione al cetuximabIl profilo di tossicità del cetuximab, or-mai noto, si caratterizza per una tossicitàcutanea di tipo acneiforme nel 90% deipazienti, di reazioni di ipersensibilità(1%), nausea e vomito (4%), diarrea(3%)Cisi interroga, pertanto, sul significato bio-logico e sulla pertinenza della ricercadell’espressione del REGF con i metodiimmunoistochimici attuali e sui criteripredittivi di risposta al cetuximabprescrivere il cetuxi-mab in associazione ad irinotecan (in pa-zienti in progressione dopo solo terapiacon irinotecan e che esprimono il REGF)sembra logico nella pratica clinica.Altri anticorpi monoclonali bersaglio delREGF (come il cetuximab) sono in cor-so di valutazione clinica avanzata: si trat-ta del panitunumab e del matuzumab.gefinitib (ZD1839, Iressa), attivo pervia orale, inibisce l’attività tirosinochi-nasica del REGF in modo selettivo e re-versibile. Diarrea e rash acneiforme sonogli effetti indesiderati più frequenti.L’er-lotinib (OS 1774, Tarceva) è un inibitorespecifico e reversibile dell’attività TKdel REGF. I principali effetti indesidera-bili, associati alla sua somministrazioneper via orale, sono: diarrea, cefalea, iper-bilirubinemia, rash acneiforme.I risultati preliminari degli studi condottisia con gefinitib che con erlotinib nonparlano a favore di un aumento dell’effi-cacia antitumorale di una loro associa-zione con la chemioterapia convenziona-le. Al contrario, ne risulterebbe potenzia-ta la tossicità limitante sia di tipo emato-logico che digestivo,Se è dimostrato che il cetuximab asso-ciato ad irinotecan restaura la sensibilitàperduta dal solo irinotecan in alcuni pa-zienti con tumore del colon-retto meta-statico, rimane da dimostrare un impattopositivo in termini di sopravvivenza glo-bale.Le questioni aperte sono le seguenti:- si possono trattare con cetuximab i pa-zienti che non esprimono EGF?- bisogna interrompere il cetuximab inpresenza di progressione tumorale?Il 5-fluorouracile (5-FU) ha rappresenta-to per decenni il trattamento standard delcarcinoma del colon-retto metastatico.Negli ultimi dieci anni due farmaci sonoentrati nell’armamentario terapeuticodell’oncologo: oxaliplatino ed irinote-can.Parallelamente la mediana di sopravvi-venza è passata dai 6 mesi senza tratta-mento a 12 mesi con 5-FU modulatodall’acido folinico (Scheithauer, Br.Med. J 1993) ed ai 15-17 mesi con le asociazioni 5-FU-irinotecan o 5-FU-oxa-liplatino (Goldberg, J Clin. Oncol.2004), sino ai 22 mesi per i pazienti chericevono questi due tipi di trattamento inmodo sequenziale (Tournigand, J. ClinOncol 2004).Oggi, assistiamo ad una vera rivoluzioneterapeutica rappresentata dallo sviluppodi “terapie bersaglio” che, associate allachemioterapia convenzionale, ne au-mentano l’efficacia. Si tratta principal-mente degli inibitori dell’EGFR (epider-mal growth factor receptor) e degli inibi-tori dell’angiogenesi.L’angiogenesi è un processo in grado dicondurre alla formazione di neovasi at-traverso l’attivazione delle cellule endo-teliali, tappa fondamentale per la soprav-vivenza, la proliferazione e la metastatiz-zazione delle cellule neoplastiche.Rispetto all’angiogenesi fisiologica,quella tumorale è sommaria ed anarchi-ca, caratterizzata dalla formazione di va-si dilatati e porosi con formazione di unmicroambiente ipossico ed aumento del-la pressione interstiziale, fattori entrambinotevolmente limitanti l’azione dei far-maci citotossici e della radioterapiaPer questi aspetti l’angiogenesi ha rap-presentato un potenziale bersaglio tera-peutico in oncologia, aprendo la stradaalla identificazione dei fattori pro e an-tiangiogenici. Il VEGF (vascular endo-thelial growth factor) è uno dei fattoriproangiogenici, se non il più studiato dalpunto di vista clinico e farmacologicoIl razionale dell’utilizzo di terapie an-tiangiogeniche in oncologia, ed in parti-colare nel CCR, può essere riassunto neiseguenti punti: a) l’angiogenesi è unatappa fondamentale comune a tutti i tu-mori; b) colpendo un bersaglio ben de-terminato della cellula neoplastica i far-maci antiangiogenici hanno un meccani-smo distinto e complementare rispetto aquello dei farmaci citotossici, senza pre-sentarne gli inconvenienti, senza effettisul sistema emopoietico e sulle cellule inproliferazione rapida (mucosa del trattodigestivo).Gli inconvenienti, a parte l’e-mergere di nuove forme di tossicità in-dotta, sono rappresentati dall’effetto an-titumorale puramente citostatico, che nelimita l’efficacia se usati in monoterapia,ed infine l’assenza di marcatori predittividi tossicità ed efficacia.Il bevacizumab (Avastin) è un anticorpomonoclonale che si lega al VEGF, impe-dendone il legame al recettore presentesulla cellula endotelialeI primi studi di fase I pubblicati nel 2001hanno mostrato una buona tolleranza delfarmaco in associazione alla chemiotera-pia, pur in presenza di rari effetti collate-rali di tipo vascolare tromboembolici edemorragici, quali epistassi nonché iper-tensione arteriosa e proteinuriaIl tasso di rispostaera del 17% nel braccio con solo 5FU-AF, e del 40 e 24% con bevacizumab ri-spettivamente a basso o alto dosaggio.La sopravvivenza senza progressione eranettamente superiore nel braccio con be-vacizumab: 5,2 mesi con 5FU-AF da so-lo, 9 mesi con bevacizumab a basso do-saggio, 7,2 mesi con alto dosaggio.Il bevacizumab non aumenta la tossicitàdella chemioterapia, fatta eccezione peruna ipertensione arteriosa reversibile econtrollabile farmacologicamente e perepisodi emorragici quali epistassi di bre-ve durata.Il bevacizumab è ora considerato il trat-tamento standard nella terapia in primalinea del CCR metastatico in associazio-ne alla chemioterapia con 5FUUn aumentodella sopravvivenza globale del 17% èstato presentato dal braccio Folfox4+ be-vacizumab. Recentemente, per il bevaci-zumab è giunta l’autorizzazione europeaad un suo impiego nel CCR metastaticoin prima linea in combinazione con5FU+AF o con uno schema FolfirLecontroindicazioni all’impiego del beva-cizumab sono attualmente rappresentatedalla presenza: di metastasi cerebrali; diaccidenti cardiovascolari risalenti a me-no di 6 mesi; dell’ipertensione arteriosanon controllata; di ulcera o ferita non ci-catrizzata dopo chirurgia maggiore; ditrattamento con anticoagulanti.l Celecoxib, inibitore della cicloossige-nasi (Cox2), è utilizzato come antinfiam-matorio. Utilizzato nella poliposi adeno-matosa familiare, per le sue proprietà an-tiangiogeniche ed antitumorali, trovaspazio nella prevenzione e nel trattamen-to dei tumori (Masferrer, Cancer. Res.2000). Sembrerebbe potenziare l’azionedi farmaci quali la capecitabina o l’irino-tecan e la stessa radioterapiLa Thalidomide, che è un inibitore del-l’angiogenesi, viene attualmente utiliz-zata nel trattamento del mielomPunto fermo degli inibitori dell’angioge-nesi è la loro efficacia in associazione al-la chemioterapia.Restano tuttavia da definire alcuni punti:- l’utilizzo del bevacizumab negli stadiprecoci di malattia. Sono in corso studiclinici in adiuvante dopo resezione diCCR in stadio II e III;a forma migliore di somministrazioneriguardo al dosaggio ed al tipo di asso-ciazione con terapie convenzionali (che-mio e/o radioterapia) l’identificazione dei pazienti a rischiodi tossicità; l’associazione con altre terapie bersa-glio, quali gli inibitori dell’EGFR;- i criteri predittivi in grado di identifica-re i pazienti suscettibili di risposta allaterapia.