La Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale(TLS, Tumor Lysis Syndro-me) si verifica quando le cellule cancerose vanno incontro ad apoptosi e rilasciano in circolo sostanze in esse contenute,come acido urico, potassio e fosfati.A seconda dei fattori di rischio del paziente e del tipo di neoplasia, l’incidenza della TLS può variare dal 3 al20%.Le complicanze più serie della TLS sono l’insufficienza renale, con una incidenza riportata del 25-38%, e la morte, nel 5-14% dei casi (3-7). A causa delle significative morbosità emortalità, la TLS è considerata un’emergenza oncologica, che giustifica l’uso di misure profilattiche e lo stretto monitoraggio dei pazienti trattaticon la chemioterapia La TLS è tipicamente causata dal trattamento delle neoplasie maligne; tuttavia, può verificarsi anche spontaneamente in seguito al rapido turnover delle cellule tumorali, I prodotti di scissione derivanti dalla lisi delle cellule neoplastiche possono superarele capacità di clearance dei reni, dando luogo ad anomalie metaboliche quali iperuricemia, iperpotassiemia,iperfosfatemia e ipocalcemia.L’incapacità di eliminare i prodotti secondari della lisi tumorale è causa di danno renale progressivo, che a sua volta aggrava gli squilibri elettrolitici. L’iperuricemia è l’anomalia metabolica più comune La precipitazione dell’acido urico in eccesso nell’ambiente acido dei tubuli renali può essere causa di disfunzione renale. L'iperuricemia può provocare anche episodi acuti di gotta e sintomidi letargia, nausea e vomito .Iperpotassiemia e aritmie secondarie sono le principali cause di morte neipazienti con TLS.bradicardia Elevati livelli sierici di potassio si accompagnano anche a sintomi gastrointestinali, letargia, debolezza muscolare e parestesie. Una sovrabbondanza di fosfati nella circolazione sistemica favorisce la precipitazione di fosfato di calcio e la deposizione di cristalli nei tessuti molli e nei visceri. A ciò conseguono ipercalcemia e danno nelle sedi di questi depositi. Ad esempio, la precipitazione di cristalli di fosfato di calcio nei reni può provocare vari gradi di disfunzione renale, aumento dell’azotemia, oliguria e anuria. I sintomi di ipercalcemia includono disritmie, crampi muscolari, irritabilità neuromuscolare, parestesie, tetania econvulsioni.Quando si determinano i livelli sierici del calcio del paziente oncologico, il valore totale deve essere aggiustato per l’ipoalbuminemia.
Tabella 1 - Fattori di rischio di TLS (8,12-14, 19-21).• Iperuricemia basale • Carico della massa tumorale (>10 cm)• PH urinario acido concentrato• Livelli sierici di lattatodeidrogenasi elevati • Numero elevato di leucociti nella leucemia• Primo ciclo di chemioterapia • Emopatie maligne con elevate frazioni proliferative • Malattie renali preesistenti • Deplezione di volume
Tabella 2 - Neoplasie maligne aTabella 2 - Neoplasie maligne associate a TLS Tabella 2 - Neoplasie maligne associa-te a TLS Malattie ematologiche Leucemia acutaLeucemia cronica Mieloma multiplo Linfoma non-Hodgkin, alto grado(linfoma di Burkitt)A ltri linfomi non-HodgkinTumori solidi*Cancro della mammella Carcinoma epatocellulareLeiomiosarcoma Cancro del polmone (più frequente nel microcitoma) Medulloblastoma Cancro del colon metastatico Melanoma metastatico Cancro dell’ovaio Rabdomiosarcoma Sarcoma dei tessuti molli Cancro della vulvaNei pazienti ad alto rischio va iniziatauna idratazione aggressiva per ottene-re una diuresi di almeno 100 mL/hTi-picamente, essa va intrapresa 2 giorniprima della chemioterapia e continua-ta per 3 giorni dopo di questa, o finoalla normalizzazione delle anomalieelettrolitichePer mantenere unadiuresi adeguata nei pazienti con dis-funzione renale o cardiaca persistentesi possono usare mannitolo o diureticidell’ansa. L’alcalinizzazione per mantenere unpH 7,0 aumenterà la solubilità e l’e-screzione renale di acido urico (19).Essa può essere ottenuta aggiungendo50-150 mEq di bicarbonato di sodio aogni litro di liquidi somministrati en-dovena (EV)oppure fornendolo pervia orale. Per l’alcalinizzazione, ai li-quidi EV può essere aggiunto, anzichébicarbonato di sodio, acetato di sodiper una sua maggiore compatibilitàcon altri farmaci somministrati EV.Anche l’acetazolamide, inibitore del-l’anidrasi carbonica, alcalinizza le uri-ne, ma, se impiegata senza una ade-guata supplementazione di bicarbona-to di sodio o di acetato di sodio, puòaggravare l’acidosi metabolica.I pa-zienti iperfosfatemici o ipercalcemicinon vanno alcalinizzati, perché ciò au-menterebbe il rischio di disfunzionerenale da deposizione nei reni di cri-stalli di fosfato di calcio.L’allopurinolo e il suo metabolita atti-vo ossipurinolo agiscono inibendol’enzima xantina ossidasi, impedendoin tal modo la degradazione delle puri-ne cellulari ad acido uric5-7giorni di trattamento con allopurinolo.L’allopurinolo aumenta i livel-li circolanti di xantina e ipoxantina,precursori dell’acido urico. La xantinaè solubile nelle urine ancor meno del-l’acido urico, e sono stati descritti raricasi di nefropatia da xantina L’allopurinolo riduce l’eliminazione del-l’agente citotossico 6-mercaptopurinae dell’azatioprina, e interferisce con lacapecitabina La rasburicase non va somministrata apazienti con deficit di glucosio-6-fo-sfato deidrogenasi (G6PDsegni di emolisi mediante frequentideterminazioni di bilirubina, aptoglo-bina, e con strisci di sangue periferico

le nuove terapie bersaglio in oncologia

l bersaglio del recettore del fattore dicrescita epiteliale (REGF) rappresentaoggi una realtà terapeutica per i pazienti affetti da tumore del colon-retto metasta-tico (CCR)l cetuximab (Erbitux) è la sola molecolaanti-REGF disponibile in commercioautorizzata a livello europeo (AMM) inassociazione ad irinotecan nel tratta-mento del CCR metastatico esprimenteil REGF, dopo insuccesso di una che-mioterapia a base di irinotecan”. in pazienti re-frattari alla sola chemioterapia con irino-tecan, una risposta in un paziente su 5quando l’irinotecan era reintrodotto inassociazione al cetuximabIl profilo di tossicità del cetuximab, or-mai noto, si caratterizza per una tossicitàcutanea di tipo acneiforme nel 90% deipazienti, di reazioni di ipersensibilità(1%), nausea e vomito (4%), diarrea(3%)Cisi interroga, pertanto, sul significato bio-logico e sulla pertinenza della ricercadell’espressione del REGF con i metodiimmunoistochimici attuali e sui criteripredittivi di risposta al cetuximabprescrivere il cetuxi-mab in associazione ad irinotecan (in pa-zienti in progressione dopo solo terapiacon irinotecan e che esprimono il REGF)sembra logico nella pratica clinica.Altri anticorpi monoclonali bersaglio delREGF (come il cetuximab) sono in cor-so di valutazione clinica avanzata: si trat-ta del panitunumab e del matuzumab.gefinitib (ZD1839, Iressa), attivo pervia orale, inibisce l’attività tirosinochi-nasica del REGF in modo selettivo e re-versibile. Diarrea e rash acneiforme sonogli effetti indesiderati più frequenti.L’er-lotinib (OS 1774, Tarceva) è un inibitorespecifico e reversibile dell’attività TKdel REGF. I principali effetti indesidera-bili, associati alla sua somministrazioneper via orale, sono: diarrea, cefalea, iper-bilirubinemia, rash acneiforme.I risultati preliminari degli studi condottisia con gefinitib che con erlotinib nonparlano a favore di un aumento dell’effi-cacia antitumorale di una loro associa-zione con la chemioterapia convenziona-le. Al contrario, ne risulterebbe potenzia-ta la tossicità limitante sia di tipo emato-logico che digestivo,Se è dimostrato che il cetuximab asso-ciato ad irinotecan restaura la sensibilitàperduta dal solo irinotecan in alcuni pa-zienti con tumore del colon-retto meta-statico, rimane da dimostrare un impattopositivo in termini di sopravvivenza glo-bale.Le questioni aperte sono le seguenti:- si possono trattare con cetuximab i pa-zienti che non esprimono EGF?- bisogna interrompere il cetuximab inpresenza di progressione tumorale?Il 5-fluorouracile (5-FU) ha rappresenta-to per decenni il trattamento standard delcarcinoma del colon-retto metastatico.Negli ultimi dieci anni due farmaci sonoentrati nell’armamentario terapeuticodell’oncologo: oxaliplatino ed irinote-can.Parallelamente la mediana di sopravvi-venza è passata dai 6 mesi senza tratta-mento a 12 mesi con 5-FU modulatodall’acido folinico (Scheithauer, Br.Med. J 1993) ed ai 15-17 mesi con le asociazioni 5-FU-irinotecan o 5-FU-oxa-liplatino (Goldberg, J Clin. Oncol.2004), sino ai 22 mesi per i pazienti chericevono questi due tipi di trattamento inmodo sequenziale (Tournigand, J. ClinOncol 2004).Oggi, assistiamo ad una vera rivoluzioneterapeutica rappresentata dallo sviluppodi “terapie bersaglio” che, associate allachemioterapia convenzionale, ne au-mentano l’efficacia. Si tratta principal-mente degli inibitori dell’EGFR (epider-mal growth factor receptor) e degli inibi-tori dell’angiogenesi.L’angiogenesi è un processo in grado dicondurre alla formazione di neovasi at-traverso l’attivazione delle cellule endo-teliali, tappa fondamentale per la soprav-vivenza, la proliferazione e la metastatiz-zazione delle cellule neoplastiche.Rispetto all’angiogenesi fisiologica,quella tumorale è sommaria ed anarchi-ca, caratterizzata dalla formazione di va-si dilatati e porosi con formazione di unmicroambiente ipossico ed aumento del-la pressione interstiziale, fattori entrambinotevolmente limitanti l’azione dei far-maci citotossici e della radioterapiaPer questi aspetti l’angiogenesi ha rap-presentato un potenziale bersaglio tera-peutico in oncologia, aprendo la stradaalla identificazione dei fattori pro e an-tiangiogenici. Il VEGF (vascular endo-thelial growth factor) è uno dei fattoriproangiogenici, se non il più studiato dalpunto di vista clinico e farmacologicoIl razionale dell’utilizzo di terapie an-tiangiogeniche in oncologia, ed in parti-colare nel CCR, può essere riassunto neiseguenti punti: a) l’angiogenesi è unatappa fondamentale comune a tutti i tu-mori; b) colpendo un bersaglio ben de-terminato della cellula neoplastica i far-maci antiangiogenici hanno un meccani-smo distinto e complementare rispetto aquello dei farmaci citotossici, senza pre-sentarne gli inconvenienti, senza effettisul sistema emopoietico e sulle cellule inproliferazione rapida (mucosa del trattodigestivo).Gli inconvenienti, a parte l’e-mergere di nuove forme di tossicità in-dotta, sono rappresentati dall’effetto an-titumorale puramente citostatico, che nelimita l’efficacia se usati in monoterapia,ed infine l’assenza di marcatori predittividi tossicità ed efficacia.Il bevacizumab (Avastin) è un anticorpomonoclonale che si lega al VEGF, impe-dendone il legame al recettore presentesulla cellula endotelialeI primi studi di fase I pubblicati nel 2001hanno mostrato una buona tolleranza delfarmaco in associazione alla chemiotera-pia, pur in presenza di rari effetti collate-rali di tipo vascolare tromboembolici edemorragici, quali epistassi nonché iper-tensione arteriosa e proteinuriaIl tasso di rispostaera del 17% nel braccio con solo 5FU-AF, e del 40 e 24% con bevacizumab ri-spettivamente a basso o alto dosaggio.La sopravvivenza senza progressione eranettamente superiore nel braccio con be-vacizumab: 5,2 mesi con 5FU-AF da so-lo, 9 mesi con bevacizumab a basso do-saggio, 7,2 mesi con alto dosaggio.Il bevacizumab non aumenta la tossicitàdella chemioterapia, fatta eccezione peruna ipertensione arteriosa reversibile econtrollabile farmacologicamente e perepisodi emorragici quali epistassi di bre-ve durata.Il bevacizumab è ora considerato il trat-tamento standard nella terapia in primalinea del CCR metastatico in associazio-ne alla chemioterapia con 5FUUn aumentodella sopravvivenza globale del 17% èstato presentato dal braccio Folfox4+ be-vacizumab. Recentemente, per il bevaci-zumab è giunta l’autorizzazione europeaad un suo impiego nel CCR metastaticoin prima linea in combinazione con5FU+AF o con uno schema FolfirLecontroindicazioni all’impiego del beva-cizumab sono attualmente rappresentatedalla presenza: di metastasi cerebrali; diaccidenti cardiovascolari risalenti a me-no di 6 mesi; dell’ipertensione arteriosanon controllata; di ulcera o ferita non ci-catrizzata dopo chirurgia maggiore; ditrattamento con anticoagulanti.l Celecoxib, inibitore della cicloossige-nasi (Cox2), è utilizzato come antinfiam-matorio. Utilizzato nella poliposi adeno-matosa familiare, per le sue proprietà an-tiangiogeniche ed antitumorali, trovaspazio nella prevenzione e nel trattamen-to dei tumori (Masferrer, Cancer. Res.2000). Sembrerebbe potenziare l’azionedi farmaci quali la capecitabina o l’irino-tecan e la stessa radioterapiLa Thalidomide, che è un inibitore del-l’angiogenesi, viene attualmente utiliz-zata nel trattamento del mielomPunto fermo degli inibitori dell’angioge-nesi è la loro efficacia in associazione al-la chemioterapia.Restano tuttavia da definire alcuni punti:- l’utilizzo del bevacizumab negli stadiprecoci di malattia. Sono in corso studiclinici in adiuvante dopo resezione diCCR in stadio II e III;a forma migliore di somministrazioneriguardo al dosaggio ed al tipo di asso-ciazione con terapie convenzionali (che-mio e/o radioterapia) l’identificazione dei pazienti a rischiodi tossicità; l’associazione con altre terapie bersa-glio, quali gli inibitori dell’EGFR;- i criteri predittivi in grado di identifica-re i pazienti suscettibili di risposta allaterapia.